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自然资源药物化学教育部重点实验室夏成峰课题组报道可见光脱苄类保护基策略

2022-11-23  

2022年11月22日,买球赛的网站自然资源药物化学教育部重点实验室夏成峰课题组在cell出版社著名学术期刊Chem在线发表了题为“Deprotection of benzyl-derived groups via photochemically mesolytic cleavage of C?N and C?O bonds”的研究论文,首次报道了采用可见光激发态化学还原脱除苄类保护基的策略。这一研究成果将有助于解决化学合成和药物合成过程中长期困扰研究者的苄类保护基脱保护问题,具有广泛的应用潜力。

保护基在合成化学中具有重要的作用,保障各种反应按照化学选择性、区域选择性和立体选择性的方式进行。苄基及其衍生物由于易引入且耐受性好,在化学合成和药物合成中经常作为羟基、胺基和羧基等官能团的保护基。苄类保护基在脱除过程中一般需要在过渡金属催化下用氢气进行还原,但烯基等一些对催化氢化敏感的基团限制了该保护基的应用范围,而过渡金属催化剂引起的重金属残留进一步限制了苄类保护基在制药过程中应用(图1)。由于氢气易燃易爆,且很多氢化反应需要高温高压的条件,因此在实验研究和工业生产中存在严重的安全问题。更为重要的是催化氢化无法有效脱除连接在酰胺基团上的苄类保护基,虽然Birch还原可以作为一种替代方案,却需要在低温和液氨溶液中使用锂、钠等危险的金属试剂,并同样存在官能团兼容性问题。

1. 苄基脱除反应

a)过渡金属催化氢化和Birch金属还原脱除方法(b)可见光激发电子转移和自由基碎裂脱除苄基(c)苄位取代基效应调节苯环还原电势差

夏成峰课题组发现虽然苯环的还原电势差非常低,但当在苄位含有一个氮或氧官能团时,其还原电势会有略微的提高。基于课题组前期研发的具有超强还原能力的可见光催化剂DBPP(Chemical Science 2020, 11, 6996 – 7002),夏成峰课题组提出采用电子转移的策略,通过可见光催化剂在光照激发下发生电子跃迁形成的强还原性,在苄基的苯环中注入一个电子,再通过生成的自由基负离子发生碳氮键或碳氧键碎裂,实现苄基脱除的目的(图1)。

2. 光化学脱苄反应的合成应用

a)化学选择性研究(b)区域选择性研究(c)糖分子中的苄基选择性脱除(d)多肽分子中的苄基选择性脱除(e)药物和天然产物分子中的苄基选择性脱除(f)规模化反应实验

研究中发现,通过蓝光照射,以DBPP为光催化剂,在室温条件下实现了酰胺上苄基的高效脱除(图2)。研究发现该方法不仅适用于连接在酰胺上的苄基,对于羟基上的苄醚、羧基上的苄酯及胺基上的苄基碳酸酯都能实现高产率的脱除,同时该方法还适用于各种取代苄基衍生物类保护基。进一步的研究发现该光化学脱苄反应对分子中的烯基和其它苯环具有非:玫募嫒菪,同时还发现当分子中同时存在不同的苄基类保护基时,可以实现选择性地脱除其中一个或多个特定的苄基。论文对多种糖、多肽、药物分子和天然产物中苄基进行了高效的正交脱除研究,展示了该光化学脱苄反应广泛的使用范围,规模化放大实验研究及温和的反应条件展示了该方法在化学和药物研究及生产中的应用前景。

买球赛的网站夏成峰教授为该论文通讯作者,青年教师梁康江副研究员和博士生李希攀为该论文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金委(21871228、22101251)和教育部创新团队(IRT?17R94)的资助。

论文链接:https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00589-7

供稿:自然资源药物化学教育部重点实验室

编辑:张寿娟

责任编辑:李哲



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